子宫颈腺癌Silva分型的临床病理意义及

白癜风咨询 http://m.39.net/news/ylzx/bjzkhbzy/

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》,36(7):-

DOI：10./j.fk070106

作者：王玮，刘从容

基金项目：国家重点研发计划（YFC）

作者单位：医院病理科，北京

通讯作者：刘从容，电子信箱：congrong_liu

hsc.pku.edu.cn

子宫颈癌是世界范围内女性第四位常见的恶性肿瘤，腺癌作为其中的重要组成部分，占全部子宫颈癌的10%～25%。子宫颈腺癌是一种与HPV感染高度相关的恶性肿瘤，尤其是高危型HPV（16、18和45型）。患者发病年龄谱系广，阴道不规则流血、子宫颈糜烂、溃疡或者隆起于子宫颈表面的肿物是较常见的临床表现。作为主要组织学类型、普通型子宫颈腺癌约占子宫颈腺癌的90%，通常为高-中分化，由缺乏黏液的腺上皮组成筛状或乳头状结构，结构复杂。肿瘤性上皮细胞呈假复层排列，核浆比增大，核深染，核分裂象易见。文章将对子宫颈腺癌的诊治现状及相关研究进展进行回顾和分析。

1子宫颈腺癌的诊断治疗困境

由于人群中HPV感染率不断上升、细胞学及阴道镜检查对子宫颈腺上皮病变的筛查能力受限，子宫颈腺癌以及包含有腺癌成分子宫颈癌的发病率（无论是绝对数值还是相对比例）都在上升，临床对子宫颈腺癌的有效诊治具有迫切需求。目前，WHO组织学分型、FIGO分期和NCCN临床实践指南被当作子宫颈腺癌患者的治疗依据，但三者在临床应用中存在以下问题：（1）除个别亚型（如胃型腺癌和腺神经内分泌癌）被明确指出预后不良外，90%以上的子宫颈腺癌都被版WHO归入了普通型子宫颈腺癌。因此，绝大部分腺癌病例的组织学分型对治疗方式缺乏指导意义。（2）临床实践表明，浸润性子宫颈腺癌的分化程度与患者的实际预后对应性不佳，一方面绝大部分子宫颈腺癌均为高-中分化，另一方面某些分化极好的病例，如微小偏离型子宫颈腺癌，却具有高度侵袭的生物学行为，5年生存率仅为普通型腺癌的50%。（3）正常的子宫颈为空心的圆柱状，腺体呈小叶状不规则生长，腺癌在肉眼上多呈现弥漫浸润全周的桶状生长，在镜下浸润的起始部位不清、具有跳跃性的分布特点，因此肿瘤大小和间质浸润深度的标准实用性不佳、测量困难，FIGO分期在部分病例中的应用存在争议和偏差。（4）除对极早期的微小浸润性腺癌（ⅠA1期：间质浸润深度＜3.0mm）者提倡进行锥切外，其余患者只要没有生育需求，NCCN指南对绝大部分子宫颈腺癌患者（只要不再有生育需求）的治疗建议缺乏有效的分流指标：子宫颈癌根治术+双侧盆腔淋巴结（lymphnode，LN）清扫，大部分病例还要辅以放、化疗。很多患者术后出现淋巴回流障碍、排尿困难等并发症，生活质量明显降低。综上，病理医生面临很大的诊断压力，临床医生的处置分流有待精准，寻找更适合子宫颈腺癌患者的病理分型体系、协助制定个性化的治疗方案，成为亟待解决的问题。

2对肿瘤生长方式的新认知

人们在过去几十年中对肿瘤的侵袭方式及其微环境有了更为深刻的理解和认识，在侵袭过程中，细胞运动需要依靠细胞内骨架及细胞表面分子与周围组织的相互作用。根据肿瘤细胞类型和周围组织微环境特点，肿瘤学家将肿瘤细胞的迁移分为如下几种方式。单个细胞迁移：指细胞间连接消失，进一步分为以下两种模式：（1）当细胞对周围组织无水解破坏的能力、与周围基质黏附能力弱、但细胞变形能力很强时，肿瘤细胞在组织间隙内呈阿米巴样运动（amoeboidmigration），如淋巴瘤和白血病的肿瘤细胞。（2）当肿瘤细胞既有对周围基质很强的水解破坏力、又能强力黏附基质的时候，往往会表现出鲜明的上皮间质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）表型，成为具有间质细胞形态和特性的细胞（mesenchymalmigration），浸润和破坏能力都较强，如平滑肌肉瘤细胞和发生了EMT的高度恶性的上皮性癌。多细胞迁移：指细胞间连接全部或部分存在时，肿瘤细胞常常以多个细胞集体运动的方式进行迁移，也进一步分为两种模式：（1）如果肿瘤细胞间连接保留较完整、细胞缺乏自主运动的能力、仅仅获得了较强的增殖能力，那么肿瘤细胞往往缺乏水解破坏间质及主动迁移的能力，在内在生长压力下，数量不断增多、体积不断增大的肿瘤细胞团对周围间质产生强大的推挤力，从而形成所谓的“膨胀性生长（expansivegrowth）”。在这种情况下，虽然细胞仍旧呈现出多细胞的迁移过程，但这是一种被动消极的运动，是由于细胞大量增殖、细胞数量增加从而从内部产生很大的膨胀和推挤能力、所导致的多细胞位移，此外，这种推挤式的生长还会对周围间质形成挤压力，从而造成周围组织的正常形态发生改变。此种情况多见于低度恶性癌，例如子宫内膜样癌和卵巢在交界性基础上进一步恶变的高分化黏液腺癌。（2）如果在部分细胞间的连接保留的同时，肿瘤细胞获得了水解间质和主动迁移的能力，则会形成集体侵袭的浸润方式，在这种情况下，该细胞群作为一个有机整体，内部细胞处于分工合作的状态，位于浸润团巢前缘的肿瘤细胞首先发生单个细胞的迁移，开辟微小通道，浸润团巢的外围细胞释放蛋白水解酶，水解并重塑周围间质，团巢内部的主体细胞通过细胞间连接确保多个细胞的协同运动。因此，集体侵袭是一种主动运动的过程，细胞在浸润过程中对周围间质进行破坏——病理形态上表现为失去原有正常间质、代之以间质的水肿、不同程度的炎症细胞浸润以及纤维母细胞的增生。肿瘤周围特殊的微环境促进肿瘤细胞的侵袭活动。人们以往认为，肿瘤周围的炎症细胞会通过免疫识别、抑制甚至清除肿瘤细胞。然而流行病学调查显示，约15%～20%肿瘤相关死亡与潜在感染及炎症密切相关，促进慢性炎症的因素如微生物的感染、自身免疫性疾病等也可以促进肿瘤的进展，而应用非甾体类抗炎药物则会减少某些肿瘤的发生。越来越多的证据表明，肿瘤细胞会通过增加坏死崩解细胞及旁分泌的方式分泌活性因子、招募炎症细胞，进而破坏周围基质、产生肿瘤性血管，为自身转移提供服务，同时借机驯化炎症细胞、逃逸机体的免疫攻击。肿瘤相关纤维母细胞（CAF）可以通过分泌胶原纤维、对周围间质进行重塑并促使其收缩、形成硬化性间质。同时，这些细胞还可以分泌蛋白水解酶，在胶原束周围形成大小不一的间隙，为肿瘤细胞的迁移开辟通路。

3Silva分型的提出

年，Roma等提出了汲取基础研究最新进展和理论精华的子宫颈腺癌Silva分型。在对来自12个大型医疗中心的例普通型子宫颈腺癌病例进行研究后提出：与现有子宫颈浸润性腺癌的病理分型相比，Silva分型体现出更好的判断预后价值，能够更好地指导临床治疗，因此得到了国际同行的广泛